En: Dr. Luis E. Raez MD FACP. Es presidente de la Florida Clinical Oncology Society (FLASCO) y se desempeña como director médico del Memorial Cancer Institute, que forma parte del Memorial Health Care System en Miami, Florida, donde también es profesor en la Florida International University.
Oncología.mx.- Los tumores se clasificaron originalmente como tumores de órganos sólidos o tumores del torrente sanguíneo y esto llevó a la creación de las especialidades de Oncología y Hematología Clínica, respectivamente.
Posteriormente, los tumores se clasificaron según el órgano de donde se originaron, pensando que el origen o ubicación del tumor podría orientar el comportamiento biológico del tumor y que esta clasificación ayudaría a comprender su mecanismo de crecimiento, extensión y potencialmente el abordaje de su tratamiento. . A pesar de este enfoque en casos específicos, como el cáncer de pulmón, la supervivencia es solo del 15% y la quimioterapia paliativa cura solo el 5% de los pacientes con metástasis.
En los últimos años, se han descubierto y descrito algunos cambios genéticos responsables del proceso de oncogénesis en una variedad de tumores, descubriendo que algunos marcadores son “accionables” y pueden ser el objetivo de medicamentos que funcionan como terapia dirigida o terapia dirigida, es decir conocida como medicina de precisión. Gracias a ello, el tratamiento del cáncer ha evolucionado desde la quimioterapia paliativa empírica, con baja probabilidad de respuesta y sin respuesta total en la mayoría de los casos, a la terapia dirigida, que en algunos estudios muestra resultados prometedores, no solo aumentando las tasas de respuesta global y supervivencia general, pero también mejora la calidad de vida. Este es un gran impacto en el tratamiento del cáncer.
En este artículo, repasamos algunas de las aberraciones genéticas en las que hemos descubierto con éxito tratamientos eficaces para el cáncer de pulmón, como: ROS-1, RET, NTRK y BRAFv600.
Los cambios genéticos en ROS-1 se producen por el intercambio genético de dos genes, por eso los llamamos translocaciones o fusiones, y están presentes en el 1% de los pacientes con cáncer de pulmón. Los pacientes son generalmente mujeres no fumadoras y tuvimos la suerte de descubrir dos fármacos: crizotinib y entrectinib, que ya han sido aprobados por la FDA y se utilizan para estos pacientes con una respuesta del 70% y una supervivencia de varios años. También está el fármaco ceritinib, aprobado para fusiones ALK, que también actúa sobre estos tipos de cáncer e incluso protege el sistema nervioso central.
Otro tipo de translocación o fusión se llama RET, estas fusiones son otro ejemplo del éxito de la medicina de precisión. Hasta ahora, han tenido resultados prometedores en cáncer de pulmón y tiroides. Están aprobados dos medicamentos llamados selpercatinib y praseltinib. El primero se asoció con una actividad significativa en cáncer de pulmón positivo para fusiones RET, presentando una tasa de respuesta objetiva del 68%, estas respuestas fueron duraderas y con pocos efectos adversos grado 1 y 2, con una tasa de retiro del fármaco 1,7%. En cuanto al medicamento praseltinib, la respuesta y la supervivencia son similares y actualmente está aprobado para el cáncer de pulmón y se espera que lo sea pronto para el cáncer de tiroides.
La tercera aberración genética son las mutaciones del gen BRA-Fv600, que también participaron en el proceso de oncogénesis. Estos se han informado en el 7-15% de todos los cánceres, siendo el melanoma el más común. Otros tipos de tumores con una alta prevalencia de BRAF V600 incluyen mieloma múltiple, leucemia de células pilosas, cáncer de tiroides papilar, enfermedad de Erdheim-Chester, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de ovario seroso, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer colorrectal. Los tumores con este tipo de mutación se asocian con una forma de cáncer más agresiva, con supervivencia libre de progresión y menor supervivencia general, en comparación con los tumores que no la tienen. Los medicamentos actualmente disponibles para BRAF son; dabrafenib, vemurafenib, animfenib y algunos tienen propiedades inhibidoras de la vía MEK. En pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones BRAFV600, ya se aprobó el tratamiento con la combinación de dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib. La tasa de respuesta general fue del 62%, pero debe tenerse en cuenta que la monoterapia con dabrafenib en 78 pacientes mostró una tasa de respuesta general del 27% y fue necesaria la adición del inhibidor de MEK trametinib para lograr una respuesta aún mayor.
La última aberración genética que mencionaremos son las proteínas de fusión NTRK1, NTRK2 y NTRK3. Los genes NTRK son responsables del origen y desarrollo del sistema nervioso central en el útero, sensaciones de dolor, propiocepción y apetito postnatal en circunstancias normales. Sin embargo, los cambios en estos genes en la edad adulta están presentes en los tumores sólidos debido a translocaciones genéticas o fusiones de proteínas responsables de la proliferación celular anormal. Estas fusiones oncogénicas se asocian con tasas bajas de supervivencia general en pacientes con cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer. Estas fusiones de NTRK son comunes en cánceres raros, como el fibrosarcoma infantil, y son raras en cánceres más comunes, como gliomas, melanoma, tiroides y mama. Al igual que otros oncogenes como ALK, BRAF y ROS, se han encontrado fusiones de NTRK en 17 tipos diferentes de tumores. Para el tratamiento de este tipo de cánceres, los medicamentos entrectinib y larotrectinib ya aprobados, que tienen perfiles de efectos adversos aceptables, son eficaces en todos los tipos de cáncer y tipos de fusión de NTRK. Debemos aclarar que, aunque las fusiones NTRK son responsables de menos del 1% de la frecuencia de algunos cánceres, este grupo cobra importancia en cuanto al beneficio de la terapia agnóstica. Estos pacientes pueden responder hasta más de dos años antes de desarrollar resistencia a la terapia. Gracias a todos estos descubrimientos podemos decir que estamos logrando que la medicina personalizada y las terapias contra el cáncer ya no sean empíricas.
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